Fausses couches spontanées à répétition: conduite à tenir et réflexions sur les difficultés d'une prise en charge scientifiquement fondée.






On estime que 10 à 15 % des grossesses débutantes se terminent par une fausse couche spontanée (fausse couche spontanée).

Cet événement, qui peut être considéré comme banal, est source d'angoisse et d'inquiétudes pour les couples n'ayant pas d'enfant. On comprend qu'il soit un motif de consultation et que le gynécologue soit confronté aux difficultés de prise en charge lorsque les couples ont présenté plusieurs avortements spontanés successifs.

1 - Définition

La répétition des fausse couche spontanée, (2 à 3 avortements spontanés à répétition) concerne 2 à 5% des couples.

Si les avortements spontanés à répétition étaient le fait du hasard, seuls 0,3 % des couples seraient concernés. Cet argument statistique incite à rechercher une cause après la survenue de 3 avortements spontanés à répétition.

Quand débuter le bilan de fausse couche spontanée à répétition ?

Boué a montré que 60 à 80 % des fausses couches spontanées étaient secondaires à une anomalie chromosomique embryo- trophoblastique. C'est dire que la survenue d'une fausse couche spontanée est un événement fréquent dans la vie reproductive d'une femme.

En effet, après 2 avortements spontanés à répétition le risque de faire une troisième fausse couche spontanée est de 17 à 35%. Après 3 avortements spontanés à répétition, le risque ultérieur est compris entre 25 et 46 %. Après 4 avortements spontanés à répétition, l'incidence d'une nouvelle fausse couche spontanée sera de 60 %

La prévention du risque de récurrence incite à rechercher une cause et à la traiter.

Le bilan d'avortements spontanés à répétition est classiquement proposé après 3 fausse couche spontanée. Ce bilan peut intervenir après 2 fausse couche spontanée lorsque la femme est âgée de plus de 35 ans ou exprime une demande particulièrement pressante. Certes l'argument de l'âge est paradoxal car l'âge avançant, le risque d'anomalies chromosomiques ovulaires augmente. Cette attitude est en fait pragmatique pour éviter de faire perdre un temps utile à une période de la vie de la femme où le maintien de l'index de fécondabilité se discute. En pratique, nous conseillons donc d'effectuer un bilan de fausse couche spontanée après 3 avortements spontanés à répétition, exception faite chez la femme de plus de 35 ans.

La notion d'avortements spontanés à répétition ne doit pas être confondue avec les échecs de transfert embryonnaire au cours de l'assistance médicale à la procréation.

Le bilan peut être classé entre examens scientifiquement informatifs et les examens nombreux qui évaluent des hypothèses avec des conséquences thérapeutiques non parfaitement évaluées.

II / LE BILAN

Le bilan de base est bien établi. Il faut -.

l/ Effectuer un examen clinique complet.

L'interrogatoire doit rechercher un antécédent familial de fausse couche spontanée et de phlébite,

La recherche d'un DES syndrome est impératif pour les femmes nées en 1950 et 1977.

L'examen clinique général va trouver les causes générales évidentes : HTA sévère, diabète mal équilibré, insuffisance rénale

L'examen gynécologique peut trouver une malformation génitale qu'il faudra explorer.

2/ Au delà de l'examen clinique complet, les examens complémentaires peuvent être classés en 3 niveaux

A/ Les examens complémentaires de premier niveau sont au nombre de 2 :

l/ L' exploration de l'utérus: 


l'objectif est de chercher pour traiter :

- Une malformation utérine: essentiellement la cloison utérine qui peut faire l'objet d'une correction par hystéroscopie opératoire. La constatation d'un utérus hypoplasique (DES syndrome) permettra une explication des fausses couches surtout si elles sont tardives. Les utérus doubles doivent faire rechercher une autre cause d'avortements spontanés à répétition.

- Un ou des fibromes utérins : la découverte d'un myome sous muqueux doit orienter vers le traitement per-hystéroscopique. Par contre, la présence de myomes intramuraux ou sous séreux doit impérativement faire rechercher d'autres causes avant d'envisager une myomectomie par cœlioscopie ou par laparotomie.

- Les synéchies utérines sont causes d'avortements spontanés à répétition: le traitement peut s'avérer difficile surtout pour les synéchies complexes.

- La béance du col est responsable de fausse couche tardive survenant avec peu de contractions utérines.

- Étude de l'endomètre par échographie

Les explorations à. effectuer dépendent de l'examen clinique et de l'expérience du gynécologue :

a/ L'échographie doit être l'exploration de première intention, 1'ultrasonographie peut sensibiliser cet examen. Il impose une injection endo-utérine.

En deuxième intention peuvent être réalisées soit l'hystérosalpingographie soit l'hystéroscopie.

b/ L'hystérographie est nécessaire à l'exploration des synéchies et à l'évaluation de la béance du col. Polypes et myomes sous muqueux sont facilement diagnostiqués.

c/ l'hystéroscopie en phase liquide avec hystéroscope souple ou rigide de petite taille (sérum physiologique à 37) est un examen facile réalisé sans anesthésie. Il permet le diagnostic des anomalies endocavitaires et d'apprécier la muqueuse utérine. L'endométrite chronique est une pathologie possiblement (mais non consensuelle) responsable d'avortements spontanés à répétition.

on estime après ce bilan que le causes utérines sont responsables de 3 à 30 % des avortements spontanés à répétition.

2/ Le caryotype du couple.

Les anomalies du caryotype expliquent 3 à 6 % des avortements spontanés à répétition.

Il est indispensable au bilan de première intention des avortements spontanés à répétition. La découverte d'une translocation permet d'expliquer l'origine des avortements spontanés à répétition. Les récidives d'aberrations chromosomiques peuvent s'expliquer par une mosaïque chromosomique parentale somatique ou une mosaïque germinale non détectée.

B/ Les examens complémentaires de deuxième niveau :

I/ L'exploration immunitaire 

visera à rechercher une cause générale, lupus érythémateux aigu disséminé, anticorps anti DNA, recherche d'anticorps antiphospholipides (anticardiolipides). La recherche des antiphospholipides est intéressante lorsque les taux sont élevés et le syndrome clinique associé. Les faibles taux ne semblent pas responsables d'avortements spontanés à répétition précoces. 

2/ Étude de l'hémostase 

(TP, TCA, Plaquettes) La présence d'un anticoagulant circulant (TCA) peut orienter vers une maladie générale responsable de l'association avortements spontanés à répétition et phlébite. Cette association correspond au syndrome de Soulier Boffa.

3/ Le bilan hormonal 

va rechercher plusieurs anomalies

- une hyperandrogénie : dosage de testostérone ou plus complet si des signes d'hyperpilosité, d'hyperandrogénie voire d'hirsutisme sont constatés, Un traitement freinateur par le Dectancyl* : 0,5 mg à prendre à 22 heures, peut être conseillé.

- un syndrome hyper-LH. Les femmes présentant un OPK (Ovaires polykystiques) ont souvent un profil hyper LH associé ou non à l'hyperandrogénie. Certains auteurs ont proposé un traitement freinateur ou un drilling ovarien. Dans le cadre de la prévention des fausse couche spontanée, l'induction de l'ovulation par citrate de clomiphène n'est pas recommandée. 

- une insuffisance lutéale: ce syndrome, qui repose habituellement sur des anomalies de la courbe ménothermique (décalage thermique lent (plus de 3 jours), plateau thermique inférieur à 12 jours, dosage de progestéronémie inférieur à 10 ng/mI, endomètre non concordant au cycle sur la biopsie, n'est pas parfaitement établi. D'ailleurs sa fréquence oscille entre 16 et 60 % des cycles explorés. Si la décision de supplémenter en progestérone est prise, elle impose de réaliser une courbe ménothermique pour contrôler si l'ovulation a eu lieu. La prescription trop précoce de la progestérone ou de progestatif peut engendrer une diminution de l'index de fécondabilité.

4/ La recherche des causes infectieuses,

- La listériose peut se révéler par des avortements. Le diagnostic sera plus facilement évoqué que la fausse couche spontanée est tardive et fébrile.

- L'infection urinaire : il est rare qu'elle se révèle par des avortements spontanés à répétition.

- Les mycoplasmes ont été évoqués sans que la preuve de leur responsabilité soit apportée. Les mycoplasmes Hominis et Ureaplasma Urealyticum ont été mis en évidence en cas de fausses couches souvent tardives dans un contexte infectieux. Ils sont souvent associés à d'autres micro-organismes. 

- L'endométrite chronique est souvent évoquée par l'anatomopathologiste alors que le contexte pathologique reste discuté.

5/ L'établissement du spermogramme 

est recommandé par de nombreux auteurs bien que le couple ne soit pas infécond. La découverte d'une tératospermie pourrait faire évoquer une anomalie génétique.



C/ Les examens complémentaires de troisième niveau font l'objet de discussion:

Ces examens entrent plus dans des protocoles de recherche et d'évaluations et ne sont pas pour l'instant de pratique courante:

l/ Compte des cellules NK (CD 56). 

2/ Étude complète de l'hémostase (activité pro ou anticoagulante). 


Le nombre de dosages que l'on peut faire est considérable, aucun pour l'instant n'a été parfaitement validé comme facteur de risque. 

3/ La recherche du groupe HLA 

(HLA-G : Carosella ED 1998), DR, DQ, d'anticorps antipaternels témoigne de l'intérêt évoqué à l'immunologie de la grossesse mais aucune conséquence pratique n'est encore disponible car la vaccination par les cellules paternelles a été stoppée par les équipes qui craignent les conséquences de la législation sur les dérivés sanguins. Le rôle des cytokines et des facteurs de croissance fait l'objet de recherche. L'excès de TNF est une cause d 'avortements spontanés à répétition (Mallmann 1991),

Certains facteurs embryoprotecteurs peuvent manquer : la spermine est une amine ubiquitaire sécrétée par l'amnios. La fetuine est un cofacteur qui inhibe la production de TNF. 

4/ Étude de cytogénétique moléculaire 

Elle peut être proposée par des laboratoires de cyto-génétique. Les inversions para et péricentriques, entraînant la formation de gamètes anormaux, peuvent être responsables d'avortements spontanés à répétition.

Les sondes télomériques peuvent détecter des translocations minimes intéressant les parties distales des chromosomes.

Certaines maladies géniques telles que l'incontinentia pigmenti s, accompaznent de l'avortement de tous les embryons de sexe masculin. La mutation dans la région Xq28 joue un rôle au 16ème jour de la vie embryonnaire lorsque l'inactivation préférentielle de l'X maternel peut s'accompagner d'un effet létal retardé chez les fœtus de sexe masculin

5) Étude de l'endomètre par échographie Doppler. Dosage de marqueurs de la fonction endométriale

6/ Dosage de l'homocysteine :


les mutations du gène MTHFR (methyl tetrahydrofolate reductase) peuvent perturber le métabolisme des folates. L'homozygotie pour la mutation 677 C->T du gène MTHFR est un facteur de risque d'avortements spontanés à répétition de 2 à 3. La supplémentation par l'acide folique pourrait réduire ce risque .

D/ Les avortements spontanés à répétition inexpliqués

Selon l'importance du bilan immunitaire, le pourcentage d'avortements spontanés à répétition inexpliqués peut varier de 23 % à 60 % 

En l'absence de cause, l'inquiétude est plus difficile à cacher. Alors les recherches sont poussées : étude morphologique et vasculaire de l'endomètre, consultation de cyto-génétique moléculaire (pouvez-vous m'explorer la région Xq28?), recherche d'anticorps antipaternels sans oublier le spermogramme du mari qui trouve, dans un nombre non négligeable de cas, des anomalies.

La compréhension des phénomènes généraux et locaux de tolérance de greffe peut laisser augurer des solutions prochaines. Espérons que les progrès de la connaissance des facteurs immunologiques, des facteurs de croissance et des cytokines (IL 10 et TGF~2) permettent de mieux comprendre les fausse couche spontanée actuellement inexpliquées.

IV Les traitements :

Les méthodes thérapeutiques peuvent être l'abstention, la chirurgie, les méthodes médicales.

l/ La chirurgie

Ayant trouvé une cause, un traitement adapté s'impose: la cure de cloison sera proposée sous contrôle hystéroscopique. Les synéchies seront levées également par hystéroscopie, Les béances cervico-isthmiques anatomiques ou fonctionnelles sont l'indication d'un cerclage du col utérin à 13 semaines d'aménorrhée. Rappelons qu'une malformation utérine peut être trouvée dans 3 % des femmes n'ayant pas d'antécédents particuliers. 

2/ Les méthodes médicales 

De nombreux traitements ont été proposés 

- Traitement vitaminique préventif : folates, oligo-éléments

Nous conseillons la prescription systématique de folates : (200 à 400,ug/j) en préconceptionnel. 

- Traitement vasculaire, anti-agrégant ou anticoagulant : 

aspirine, héparine voire l'association des deux. Ce traitement trouve sa justification en cas de syndrome antiphospholipide ou de présence d'un anticoagulant circulant. 

L'association aspirine-héparine voire prednisone (Coulam) est recommandée dans les causes immunitaires malgré les risques évoqués récemment par Laskin (1997), Laskin C (NEJM 1997) de Toronto a analysé 202 femmes ayant présenté l'association 2 fausse couche spontanée et présence d'auto-anticorps. Un traitement randomisé comparant Prednisone : 0,5 à 0,8 mla./Kz/i + aspirine : 100 mg/Kg/j ou un placebo a été proposé. Le critère d'efficacité retenu était les naissances vivantes qui ont été notées chez 65 % des femmes traitées par l'association contre 56 % avec le placebo. L'auteur souligne que les accouchements prématurés sont survenus dans 62 % des cas traités contre 12 % chez les femmes prenant un placebo.( p<0,001). 

- Les Immuno globulines IV font l'objet de discussion.

- Le traitement hormonal : 

Progestérone, hCG, corticoïdes, et ce, malgré la rareté des démonstrations de l'efficacité 

- Les traitements antibiotiques : 

En cas d'infection par mycoplasme (supposée ou prouvée), un traitement par Doxycycline 100 mg x 2 /J pendant 7 jours peut être prescrit. L'érythromycine (500 mg/j pendant 7 jours) peut également être prescrit.

3/ Que faire dans les cas difficiles ?

Un traitement médical nous fait espérer la guérison, ce qui est observé d'ailleurs dans plus de la moitié des cas avec le traitement placebo si la patiente a présenté 2 voire 3 fausses couches. Sans être pessimiste, reconnaissons que le traitement des fausses couches spontanées à répétition laisse dubitatif tant la démonstration de l'efficacité de nos thérapeutiques médicales est, pour la très grande majorité des études, faible ou absente. Une étude randomisée Française avec la progestérone n'a jamais été publiée, est-ce parce que les résultats n'étaient pas différents du groupe placebo ? Et pourtant, la présence de récepteurs à la progestérone sur les lymphocytes en début de grossesse n'est-elle pas la preuve de l'intérêt du traitement ? Le traitement par l'hCG peut-il être recommandé à titre systématique parce que l'étude de Quenby a montré un taux de succès de 85 % ? Des solutions sont évoquées : transfusions allo-immunes de leucocytes paternels (Dupont 1998), immunoglobulines Iv (selon quel protocole et à quel prix 2), voire même le recours à un sperme de donneur ? Mais à qui appliquer ces mesures non validées ?

Mais que faire en l'absence d'étiologie ? Certes, nous pouvons déjà prescrire des folates. Mais, faut-il continuer à traiter de façon empirique en laissant espérer que nous maîtrisons la situation ? Où, tout en reconnaissant nos faiblesses, accompagner psychologiquement les couples ? le " tender loving care " n'a t-il pas fait la preuve de son efficacité?

Cette attitude laissera progressivement la place aux thérapeutiques efficaces fondées sur I'evidence based medecine" et aux progrès de la recherche fondamentale orientée sur la connaissance physiologique de la qualité embryonnaire et de la tolérance de greffe qui permettront de mieux connaître l'interaction mère -endomètre - ern bryon (HLA-G, Cytokines Th2, et cellules endométriales NK).

EXAMENS COMPLEMENTAIRES POSSIBLES (LISTE PROBABLEMENT NON EXHAUSTIVE) DU BILAN DE FAUSSES COUCHES SPONTANEES A REPETITION

l/ BILAN UTERIN 

PAR ECHOGRAPHIE, HSG, HYSTEROSCOPIE

- Malformation
- Béance cervico-isthmique
- Synéchies
- Fibromes

2/ BILAN GENETIQUE CARYOTYPE DU COUPLE

- Recherche des microdélétions ?

- Dosage de l'homocysteine plasmatique ? si élevé: Gène MTHFR ?

3/ BILAN HORMONAL

- Androgènes
- LH > 10UI/ml)
- PRL
- Progestérone plasmatique et courbe t°

4/ BILAN INFECTIEUX

- Listériose
- Infections urinaires
- Chlamydiae ?
- Mycoplasmes ?
- Endométrite chronique ?

5/ BILAN GENERAL

- HTA
- Diabète
- Dyslipémie
- Insuffisance rénale

6/ BILAN IMMUNITAIRE

- Anticorps Antiphospholipides
- Anticoagulant circulant
- Lupus érythémateux aigu disséminé
- VDRL
- Anticardiolipides

- Protéine C, S, AT III, RPCA ?
- RECHERCHE D'AC ANTIPATERNELS ?
- Compte des cellules NK

7/ BILAN MASCULIN

-SPERMOGRAMME ? Possibilité de recours à l'IAD ?


D'apres le site gyneweb.fr

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